Hipersensibilidade do tipo III

Hipersensibilidade do tipo III
Introdução

Causada por imunocomplexos formados por antígenos ligados à IgG formados contra eles.
A hipersensibilidade do tipo III resulta da deposição de complexos imunes IgG e IgM nos tecidos e nos vasos sanguíneos. Estes imunocomplexos são formados com a ativação da cascata de proteínas na qual iniciam uma resposta inflamatória que lesiona o tecido, prejudicando a sua fisiologia. As reações desse tipo de hipersensibilidade são produzidas pela existência de imunocomplexos circulantes que ao depositar-se sobre os tecidos causam a ativação de granulócitos e macrófagos. A reação sucede 4-6 horas após a entrada de antígenos solúveis no organismo e a sua união a anticorpos do tipo IgG. Esta união causa a ativação da cascata de complemento e a produção de C5a que atrai granulócitos e macrófagos ao sítio da inflamação. Esta ativação causa dano tecidular caracterizado pela presença de um infiltrado linfocitário. Este tipo de hipersensibilidade é sintoma de algumas doenças como endocardites, glumerulonefrites, artrite reumatóide, Lupus, etc. Os complexos imunes são formados pela ligação de anticorpo e antígeno específico. A classe de anticorpo mais envolvida nas reações por complexos imunes é a IgG, esse complexo pode ser formados na circulação produzindo uma doença sistêmica em sítios localizados, como nos pulmões. Porém, os complexos imunes pequenos e em maior quantidade podem permanecer no organismo e depositarem-se em tecidos e órgãos, causando reações Hipersensibilidade tipo III, é também conhecida como hipersensibilidade imune complexa. A reação pode ser geral (ex. doença do soro) ou envolve órgãos individuais incluindo pele (ex. lupus eritematoso sistêmico, reação de Arthus), rins (ex. nefrite do lupus), pulmões (ex. aspergilose), vasos sanguíneos (ex. poliarterite), juntas (ex. artrite reumatóide) ou outros órgãos. Esta reação pode ser o mecanismo patogênico de doenças causadas por muitos microrganismos.
Nem sempre o complexo Antígeno-Anticorpo se deposita sobre células. Existem fatores que influenciam na deposição como:
1. Tamanho do imunocomplexo:
•Imuno-complexos muito pequenos : não depositam, pois não são fagocitados facilmente;
•Grandes : fagocitados por macrófagos (são eficientemente fagocitados ). O que favorece a forma de grandes complexos é que os Anticorpo chegam rapidamente ao local . Isso , por sua vez é favorecido por vasodilatação .
Complexo imune de diferentes tamanho são formados durante o curso de uma resposta imune




2.Situações em que são produzidos complexos grandes ou pequenos :
•Proporção relativa de Antígeno/Anticorpo :
•As hemácias e as células do Sistema Mononuclear F agocítico têm receptores para C3b.
•Depende do SMF e do complemento.
3-Propriedades físico-químicas do Antígeno e Anticorpo :
•carga do imunocomplexo valência da imunoglobulina, avidez da ligação.
•Quando há excesso de cargas positivas o complexo tende a se depositar na membrana dos glomérulos , que tem carga negativa.
4-Fatores anatômicos e hemodinâmicos:
•glomérulos renais e rinoviais são os locais mais freqüentes
•alta pressão sanguínea e turbulência, (ex. capilares dos glomérulos renais e áreas de bifurcação das artérias);
5-Mediadores.
•Fagócito mais complexo Antígeno-Anticorpo → estímulo da produção local de citocínios e mediadores vasoativos .
•Maior adesão leucocitária ao endotélio.
• Maior permeabilidade capilar.
•Maior deposição de imunocomplexos na parede dos vaso.
6- Diferentes vias de exposição aos antígenos.
7- Afinidade dos complexos imunes por tecidos específicos;

8- Algumas doenças auto-imunes geram complexos imunes em locais específicos (ex. artrite
reumatóide).

Mecanismos da reação de hipersensibilidade tipo III:
A formação de complexo imune (Ag + Ac) desencadeia uma ampla variedade de processos inflamatórios. Os complexos imunes fixam o complemento( via clássica) originando fragmentos C3a e C5a (anafilotoxinas), estimulam a liberação de mediadores da inflamação ,como a histamina, através das porções Fc da IgG formadora do complexo imune que interagem com receptores de plaquetas, basófilos, mastócitos e outros leucócitos. Da mesma forma , os macrófagos são estimulados a liberar citocinas inflamatórias como TNF e IL-1. As aminas vasoativas liberadas (ex. histamina) promoverão retração de células endoteliais (aumento da permeabilidade vascular) permitindo a deposição dos complexos imune nas paredes dos vasos. Reações inflamatórias são desencadeadas nos locais da deposição dos complexos imunes lesando a parede dos vasos sanguíneos.(Figura abaixo):






Tipos de doenças mediadas por imune complexos:
Causa
Antígeno
Sítio de deposição

Infecção persistente
Bactérias, vírus, parasitas, etc
órgão infectado, rins

Antígenos inalados
Mofo, antígenos, animais,plantas
pulmões

Material ingetado
soro
rins, pele, artérias, articulações

Autoimunidade
Antígenos próprios
rins, articulações,artéria e pele


As reações de hipersensibilidade tipo III podem ser desencadeadas em locais específicos ou pode ser generalizada (quando complexos imunes se disseminam pela circulação).

-Forma localizada – exemplo: reação de Arthus
∙ A reação de hipersensibilidade tipo III pode ser induzida experimentalmente na pele, pela
injeção subcutânea do antígeno (reação de Arthus):
a) A IgG específica ao antígeno injetado difunde-se do sangue para o tecido conjuntivo no local da
injeção, combinando-se com o antígeno: formação de complexos imunes.
∙ Os complexos imunes ativam o complemento (C5a, C3a e C4a são liberados), criando uma
reação inflamatória, que atrai leucócitos e anticorpos para o local da injeção. C5a também induz a
degranulação dos mastócitos.
∙ Os receptores de Fc e de complemento (CR) dos leucócitos se ligam a complexos marcados pelo
complemento, ativando as células de defesa e propagando ainda mais a reação inflamatória local.
As plaquetas acumulam-se nos capilares, ocluindo e rompendo os vasos: eritema localizado (sem
margem definida) e edema duro, mas desaparecem em um dia quando os complexos imunes são
removidos

Reação de Arthus
· O complexo é formado no excesso de Anticorpo . Onde pequenos imunocomplexos na pele activam directamente receptores Fc e o complemento tendo como resultado uma aguda reacção inflamatória mediada por mastócitos.
· Complexo grande
· Deposição local , principalmente em vênulas ( essa só ocorre quando o indivíduo está exposto freqüentemente ao Antígeno de modo a produzir excesso de Anticorpo . Quando o Antígeno entra no corpo, forma-se complexos Antígeno-Anticorpo com muito Anticorpo . O indivíduo fica cada vez mais susceptível ) os pelas células fagocíticas.
Nesta rração vai ocorrer atracção de neutrófilos e sua desgranulação;a deposição local destes imunocomplexos .



- A forma sistêmica – exemplo: doença do sôro:
∙ a doença sistêmica causada por complexos imunes pode seguir à administração de grandes
quantidades de antígenos solúveis.
∙ Ex. a administração de sôro animal (cavalo) imunizado com bactérias ou com suas toxinas era
utilizado para tratamento de infecções bacterianas como difteria, tétano e escarlatina. Reações
colaterais deste tratamento incluem calafrios, exantema, artrite, vasculite e glomerulonefrite. Isto
ocorre devido à deposição de complexos imunes nos tecidos, pela produção de anticorpos contra as
diversas proteínas estranhas do sôro animal. Com a alta concentração de complexos imunes, ocorre
ativação do sistema complemento, liberação de aminas vasoativas (histamina) e reação inflamatória.
A agregação plaquetária levará a formação de microtrombos nas paredes dos vasos.
· As reações inflamatórias desaparecem quando os complexos imunes são eliminados, porém
podem ocorrer respostas imunes subseqüentes se novas doses de antígeno forem administradas.


Outras Doenças mediadas pela Hipersensibilidade tipo III
Doença
Antígeno envolvido
Manifestações clínicas
Lúpus eritematoso sistêmico
DNA,
nucleoproteínas, e outras
Nefrite, artrite,
vasculite
Poliarterite nodosa
Ag de superfície do vírus da hepatite B
Vasculite
Glomerulonefrite
pós-estreptocócica
Ag(s) estreptocócico(s):pode(m) ser depositados na membrana basal
glomerular
Nefrite
Doença do soro
Proteínas variadas
Artrite, vasculite,
nefrite


1.4. Fatores associados ao acúmulo de complexos imunes (hipersensibilidade tipo III):
∙ fatores associados à exposição constante ao mesmo antígeno como:
􀂾 infecção persistente
􀂾 auto-imunidade
􀂾 falha na remoção de complexos imunes da circulação (deficiência do complemento).

Remoção dos complexos imunes
Complexos imunes são presentes no nosso sistema e geralmente removidos de maneira eficaz; ocasionalmente ocorrem doenças- reações hipersensíveis tipo III- quando estes complexos não são removidos, cujas causas podem ser:
a) infecção persistente (antigênio microbiano)
b) defeito intrínseco no sistema de depuração ou no sistema fagocítico
c) extrínseco (antigênio ambiental)

Na presença de grandes quantidades de imunocomplexos o sistema mononuclear fagocítico fica sobrecarregado podendo estes persistir e demonstrando afinidade para tecidos particulares em doenças particulares

Os complexos imunes são ligados aos eritrócitos através de receptores fixados aos complexos
imunes (ativação do complemento). Estes eritrócitos carregam os complexos imunes para serem
destruídos por fagócitos do baço e fígado. (figura abaixo)












Função do complemento no processamento de complexos imunes:
- Fixa C3b ao complexo imune favorecendo a fagocitose (receptores para C3b em fagócitos) e remoção de
complexos solúveis no sangue (através de receptores para C3b dos eritrócitos).
- Solubiliza os complexos imunes nos tecidos.
- Facilita o reconhecimento de Ag por outras CAA (ex. linfócitos B).